Efecto de mutaciones sobre la conservación de la diversidad conformacional de proteínas

Fil: Chiappinelli, Matías Daniel. Universidad Nacional de Quilmes. Departamento de Ciencia y Tecnología. Laboratorio de Química y Biología Computacional; Argentina. El estado nativo de una proteína puede ser representado como una distribución no uniforme de poblaciones de confórmeros en equilibrio dinámico. La coexistencia de estos confórmeros, con diferentes afinidades por el ligando y/o roles en la función biológica, es la base del modelo de selección conformacional o pre-equilibrio. Las barreras energéticas que separan estos confórmeros son comúnmente superadas por las fluctuaciones térmicas. La flexibilidad de la proteína modula la altura de estas barreras y la extensión del conjunto de conformaciones. Bajo este modelo, la diversidad conformacional de proteínas está íntimamente ligada a la función biológica y las diferencias en las propiedades estructurales y dinámicas de los confórmeros pueden tener importantes consecuencias funcionales. La dinámica vibracional específica de cada confórmero garantiza los cambios conformacionales y, por este motivo, se asocia con determinados rasgos de conservación evolutiva. Es así que las vibraciones asociadas a cambios conformacionales se encuentran conservadas evolutivamente y es posible identificar posiciones claves dentro de la proteína cuyas mutaciones afecten significativamente estas vibraciones. En este marco, el presente proyecto propone analizar el efecto de mutaciones sobre la diversidad conformacional evaluando su impacto sobre las vibraciones involucradas en los cambios conformacionales. The native state of a protein can be represented as a non-uniform distribution of conformer populations in dynamic equilibrium. The coexistence of these conformers, with different affinities for the ligand and/or roles in biological function, is the basis of the conformational selection or pre-equilibrium model. The energetic barriers separating these conformers are commonly overcome by thermal fluctuations. Protein flexibility modulates the height of these barriers and the extent of the conformation set. Under this model, protein conformational diversity is closely linked to biological function and differences in the structural and dynamic properties of conformers can have important functional consequences. The specific vibrational dynamics of each conformer guarantees conformational changes and, for this reason, is associated with certain evolutionary conservation traits. Thus, the vibrations associated with conformational changes are evolutionarily conserved and it is possible to identify key positions within the protein whose mutations significantly affect these vibrations. In this framework, the present project analyzes the effect of mutations on conformational diversity by evaluating their impact on the vibrations involved in conformational changes.