Análisis de complejos proteicos desordenados utilizando dinámica molecular como complemento al RMN : identificación de residuos claves y comportamiento dinámico

La espectroscopía de Resonancia Magnética Nuclear (RMN) ha sido durante mucho tiempo una herramienta valiosa para caracterizar las conformaciones moleculares de proteínas intrínsecamente desordenadas (IDPs), sin embargo, a menudo proporciona información limitada sobre la conformación estructural de sus complejos. Estas proteínas están asociadas con varios procesos biológicos clave, por lo tanto, su mal funcionamiento podría desencadenar enfermedades como cáncer, Parkinson, Alzheimer, etc. En este estudio, abordamos el desafío de aumentar la información conformacional a partir de datos de RMN para caracterizar los complejos de IDPs, empleando simulaciones de dinámica molecular (DM). La técnica de RMN resulta en un conjunto de estructuras, mientras que la MD proporciona información sobre el comportamiento de los complejos a lo largo del tiempo, mejorando nuestra comprensión de su dinámica estructural. Nuestra investigación involucró 9 complejos proteína-proteína, donde para cada uno de ellos, se realizaron 2 simulaciones de DM utilizando dos confórmeros de RMN diferentes como puntos de partida. En una segunda etapa, los resultados fueron analizados revelando que cada complejo muestra interacciones de residuos con probabilidades variables junto con una amplia gama de estados conformacionales. Destacablemente, identificamos interacciones centrales dentro de estos complejos, arrojando luz sobre los factores clave que influyen en su estabilidad y, finalmente, en su funcionalidad. Además, identificamos 3 complejos en los que las proteínas se separaron lo suficiente como para perder las interacciones centrales. Se necesitarán más datos para determinar si la función asociada requiere que estos complejos sean transitorios o lábiles. Nuestros hallazgos demuestran que las simulaciones de dinámica molecular complementan los datos de RMN al proporcionar una visión más completa de las estructuras complejas. El enfoque de dinámica molecular perfecciona la información obtenida de la RMN, proporcionando un recuento más preciso de los contactos centrales en una interacción proteína-proteína a lo largo del tiempo. Además, nuestro estudio destaca el papel crucial de residuos específicos en el mantenimiento de la estabilidad y la integridad de las interacciones complejas. En general, la combinación de RMN y dinámica molecular demuestra ser una estrategia poderosa para desentrañar las complejidades de los complejos biomoleculares. En conjunto, este estudio permite una comprensión más profunda del comportamiento y la función de los complejos de IDP y, eventualmente, esta información podría utilizarse para explorar nuevas estrategias de tratamiento de enfermedades.