Un terpenoide natural con actividades inmunomoduladora y antiangiogénica como potencial agente antiherpético

La Queratitis Estromal Herpética (QH) se produce por una respuesta inflamatoria que ocurre en el ojo humano como secuela de la infección causada por el virus Herpes simplex tipo 1 (HSV-1), siendo la primera causa epidemiológica de ceguera infecciosa en los países desarrollados. Uno de eventos característicos de la evolución de la QH es la neovascularización. Para limitar la progresión de la enfermedad se utilizan los corticosteroides y el aciclovir (ACV) que mitigan la inflamación e impiden la diseminación viral, respectivamente. Teniendo en cuenta los efectos adversos generados por los corticoides y el fenómeno de emergencia de mutantes del HSV-1 resistentes al ACV, se pone de relieve la necesidad de encontrar nuevas drogas antivirales. La búsqueda no sólo debería estar orientada a la obtención de compuestos que interfieran con alguna etapa del ciclo de multiplicación viral, sino que también contemple el hecho que la droga en cuestión interfiera con alguna señal intracelular, produciendo un efecto final tanto antiviral como inmunomodulador. En nuestro laboratorio se ha demostrado que un extracto parcialmente purificado obtenido a partir de hojas de Melia azedarach L., denominado meliacina (MA), inhibe la multiplicación de virus pertenecientes a distintas familias, en condiciones in vitro y en ausencia de citotoxicidad. In vivo, MA inhibe la incidencia y la severidad de la QH murina, lo cual sugiere que ejercería un efecto antiinflamatorio, además de actuar como antiviral. Uno de los principios antivirales presentes en dichos extractos es el tetranortriterpenoide 1-cinamoil-3,11-dihidroximeliacarpina (CDM), que inhibe la multiplicación del HSV-1 in vitro, basifica los endosomas, y afecta el transporte de las glicoproteínas virales a la membrana plasmática. En el presente trabajo de tesis se investigó el mecanismo de acción antiviral e inmunomodulador de CDM en células epiteliales del tejido ocular y en células inflamatorias, así como también el efecto antiangiogénico del compuesto en células endoteliales. Así fue posible avanzar en la comprensión de mecanismos moleculares y celulares que podrían explicar el efecto curativo de MA en la enfermedad ocular inducida por HSV-1 en ratón.