Selectividad de la terapia fotodinámica empleando ALA y otros fotosensibilizantes. Rol de la vasculatura en el daño fotodinámico

La Terapia Fotodinámica (TFD), es un tratamiento para el cáncer y otras patologías, basado en la activación de un fotosensibilizante (FS) ante la exposición a la luz. Uno de los mayores desafíos de la TFD es aumentar su selectividad por las células neoplásicas. En este trabajo hemos estudiado la selectividad de FSs (Foscan, Merocianina 540, naranja de Acridina, Clorina, Verteporfin y Photofrin) y pro-FSs (ALA) por las células tumorales en un modelo de línea celular normal/tumoral, HB4a y HB4a-Ras transfectada establemente con el oncogén Ras. Para ello hemos comparado la acumulación y localización subcelular de diversos FSs y la respuesta a la TFD y encontramos que las células transfectadas con Ras son resistentes respecto a su parental. Por lo que nuestro objetivo de trabajo se focalizó en estudiar las causas de dicha resistencia en las células HB4a-Ras. Hemos hipotetizado que dicha resistencia se puede deber a una menor adhesión al sustrato y adhesión célula- célula debido a una desorganización de la E-cadherina y a alteraciones en el citoesqueleto en F-actina y vinculina. Otro aspecto importante de la fotosensibilización es el rol de la vasculatura. En esta Tesis estudiamos cual es el blanco preferencial (vascular o tumoral) de la TFD. Los estudios in vivo indican que tanto el daño tumoral directo como el vascular son fundamentales, mientras que in vitro, las células endoteliales HMEC-1 son más resistentes a la TFD con FSs tetrapirrólicos que algunas líneas mamarias tumorales y que los queratinocitos humanos, aunque no ocurre lo mismo con FSs de otras estructuras tales como la Merocianina 540 y naranja de Acridina. Las diferencias de selectividad por las células endoteliales para los distintos FSs podrían ser explotadas para su uso en el tratamiento de patologías específicas. Hemos concluido que la selectividad de la TFD varía fuertemente con la estirpe celular, y que la estructura del FS es esencial en dicho proceso. Asimismo, la expresión de oncogenes en los tumores, sería un factor determinante en la efectividad del tratamiento.