Ancestralidad y factores de riesgo en fisuras orales

La fisura labiopalatina no sindrómica (LL/PH) constituye una malformación congénita que presenta las características de una patología multifactorial; varios genes candidatos se han estudiado con el fin de describir la predisposición genética de esta malformación. Se consideró de especial interés a los genes NATs que codifican para las N-acetiltransferasas, enzimas responsables de la biotransformación de arilaminas, fármacos de hidrazina, y de un gran número de toxinas y carcinógenos presentes en la dieta, humo de cigarro y medio ambiente. Lo expuesto anteriormente ha despertado la sospecha de un posible rol de NAT2 en la manifestación de LL/PH en el recién nacido expuesto. En primer lugar, se evaluó el desequilibrio de ligamiento de los alelos del gen NAT2 que determinan fenotipo acetilador lento en 97 tríos completos (caso-padres-madres) y en 174 incompletos (caso-padre/madre) de maternidades del ECLAMC, Argentina. Se analizaron las variantes * 4, * 5, * 6 y * 7 por PCR-RFLP. A partir del método TDT se evidenció asociación positiva entre el alelo * 5 y LL/PH (OR = 1,61; p = 0,031). Con el modelo de regresión lineal que mide los efectos maternos y del caso, se observó un riesgo mayor para los genotipos 55 de los casos (OR = 2,24; p = 0,050), sin influencia del genotipo materno. Estos hallazgos demuestran que el alelo * 5 es significativamente mayor en los casos con la anomalía congénita LL/PH. En segundo lugar, debido a la heterogeneidad de la contribución genética en las poblaciones argentinas actuales, analizamos la ancestralidad. En los linajes mitocondriales, se observó una frecuencia del 88% de haplogrupos nativos americanos, mientras que para el cromosoma Y, los haplogrupos nativos mostraron una frecuencia de 22%, variando notablemente de un centro asistencial a otro. Estos resultados sugieren una fuerte contribución nativa para la línea materna pero no para la paterna en las poblaciones urbanas actuales, indicando de esta forma concordancia con los registros históricos sobre mestizajes en Centro y Sudamérica, que involucró mayormente a mujeres americanas y hombres extranjeros. Non-syndromic cleft lip (LL/PH) is a congenital malformation that shows the characteristics of a multifactorial pathology; aiming to describe its genetical predisposition, several candidate genes have been studied. NATs genes were considered with special interest since these codify for N-acetiltransferases, the enzymes responsible for the biotransformation of arilamines, hydrazine drugs and a great number of toxins and carcinogens present in the diet, cigarette smoke and environment. For this, there have been suspicions about the possible role of NAT2 in the LL/PH manifestation on the exposed newborn. Firstly, we evaluated the linkage disequilibrium of the alleles of NAT2 that determine the slow acetylator phenotype in trios, 97 full (case-mother-father) and in 174 incomplete (case-mother/father) of ECLAMC maternities in Argentina. We analized the *4, *5, *5 and *7 variants by PCR-RFLP. By TDT we found a positive association between the allele *5 and LL/PH (OR = 1.61, p = 0.031).With the lineal regression model that measures the maternal and case effects, we found a higher risk for the 55 genotypes of the cases (OR = 2.24, p = 0.050), without the influence of the maternal genotype. These findings show that the *5 allele is significantly higher in the cases with the congenital anomaly LL/PH. Secondly, due to the heterogeneity of the genetical contribution in contemporary Argentinean populations, we studied ancestry. In the mitochondrial lineages we found a high frequency of Native American haplogroups (88%), while for the Y-chromosome the Native American haplogroups had a frequency of 22%, varying considerably between centers. These findings suggest a strong Native American contribution in the maternal line but not in the paternal of urban contemporary populations, thus matching the historical records of admixture in Central and South America, where it was mostly between Native American women and foreign men. Doctor en Ciencias Naturales